Всем привет! Это снова мы - с очередным дайджестом биомедицинской генетической науки. Не отключайтесь, будет интересно!
Генетические аспекты лечения COVID-19
Несмотря на то, что пандемия коронавируса COVID-19 уже не так пугает, как 3 года назад, исследования этого вируса, факторов, повышающих риск и/или отягчающих заболевание, не прекращается. В недавнем исследовании, опубликованном в Nature, был проведён мета-анализ и полногеномный анализ ассоциаций более 24-х тысяч случаев, после чего объединили полученные данные с ранее опубликованными. Предыдущие исследования показали, что многие гены, участвующие в тяжелом течении COVID-19, были очень активны в иммунных клетках (моноцитарно-макрофагальной системе), поэтому исследователи построили новую модель, основанную на изучении ассоциаций транскриптома в моноцитах (модель TWAS - transcriptome-wide association study). Они объединили эти результаты с данными об экспрессии белков из менделевских рандомизационных исследований, чтобы определить гены, которые играют причинную роль в развитии тяжелой формы COVID.
Такой подход позволил им выявить 114 потенциально поддающихся лечению мишени, в том числе те, которые участвуют в передаче сигналов воспаления, таких как JAK1, в активации моноцитов-макрофагов и проницаемости эндотелия, таких как PDE4A, в иммунометаболизме, таких как SLC2A5 и AK5, и в факторах хозяина, необходимых для проникновения и репликации вируса (TMPRSS2 and RAB2A). Особенно внимание исследователей привлекает PDE4A, поскольку он регулирует производство множества воспалительных цитокинов. В то время как предыдущие исследования показали отрицательную корреляцию его экспрессии в легких и крови, это исследование показало, что тенденция к более высокой экспрессии PDE4A в моноцитах была связана с критически тяжёлым течением COVID-19. Направленное лекарство, подавляющее работу гена, могло бы облегчить состояние пациентов.
Также исследователи отметили важную связь между критическим COVID-19 и геном JAK1, кодирующим белок, участвующий в передаче воспалительных сигналов. Этот ген является мишенью препарата барицитиниба, используемого для лечения ревматоидного артрита, который потенциально может быть также использован при тяжелой форме COVID-19.
Однако исследователи предупредили, что результаты этого исследования сами по себе не могут определить, какие гены оказывают причинное влияние на течение прогрессирования заболевания. Исследователи только-только начинают понимать механизмы действия этих генов, но до окончательного понимания их ещё изучать и изучать.
Препараты от эпилепсии изучают на предмет использования при болезни Альцгеймера
Теперь немного неврологии. Да, да, снова про болезнь Альцгеймера, а, точнее, про её связь с эпилепсией. Такая связь на уровне генетики была недавно выявлена, о чём исследователи сообщили в журнале “Neurology”. Исследователи из Китая проанализировали данные метаанализа исследований геномов огромного количества человек. Оказывается, некоторые формы эпилепсии могут быть связаны с теми же процессами и моделями генетического риска, что и болезнь Альцгеймера (БА).
Повышенный генетический риск БА совпадает с более высокими, чем обычно, рисками как генерализованной эпилепсии, так и формы эпилепсии, известной как фокальная эпилепсия со склерозом гиппокампа. С другой стороны, люди с диагнозом генерализованная эпилепсия имели генетические варианты, связанные с более низким, чем обычно, уровнем в спинномозговой жидкости амилоида бета-42, который накапливается в головном мозге и, следовательно, обнаруживается на пониженных уровнях в спинномозговой жидкости у людей с БА. Таким образом, существует причинно-следственная связь между БА и генерализованной эпилепсией, а также между более низкими уровнями бета-амилоида 42 в спинномозговой жидкости и генерализованной эпилепсией. Исследователи предполагают, что БА и связанная с ней амилоидная патология могут повышать склонность к генерализованным судорогам. Кроме того, оказалось, что риск болезни Альцгеймера увеличивается почти в четыре раза у людей с диагнозом фокальная эпилепсия со склерозом гиппокампа.
Эти и другие результаты исследования согласуются с ранее известными данными и могут оказаться полезными для понимания и лечения БА и связанных с ней форм эпилепсии. Например, важно изучить, какие противоэпилептические препараты, если таковые имеются, может помочь замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера.
Ожирение как негативный фактор при сахарном диабете и остеоартрите
И снова об актуальном - сахарном диабете. Часто он возникает не один, а вместе с сопутствующими (коморбидными) заболеваниями. Связь между этими заболеваниями исследуют в том числе и на генетическом уровне. Например, новое исследование показало генетическую связь между диабетом 2 типа (СД2) и остеоартритом с избыточным весом или ожирением на уровне метаболических процессов и развития скелета.
Для исследования, опубликованного в American Journal of Human Genetics (AJHJ), учёные и медики объединили генотипирование, мультиомику и функциональные данные для изучения сопутствующих заболеваний между СД2 и остеоартритом. Исследователи рассмотрели данные огромного количества пациентов и получили доказательства связи между двумя заболеваниями, выделив 18 генетических регионов (локусов), связанных с СД2 и остеоартритом. Из них 10 локусов были общими у остеоартрита как тазобедренного, так и коленного суставов, и СД2, а остальные - у СД2 и только одной из этих форм.
Далее, проанализировав более 900 генов рядом с “локусами риска”, исследователи обнаружили, что очень большое количество этих генов имеют отношение к процессам и путям, участвующим в метаболизме, накоплении и локализации липидов, дифференцировке клеток и формировании скелета. Количество важных генов сократилось до 19, и исследователи сопоставили их с данными о генетике ожирения и экспрессии генов хрящей или ткани поджелудочной железы. В частности, команда увидела потенциальную связанную с коморбидностью роль передачи сигналов пути Wnt / бета-катенина и несбалансированной дифференцировки остеобластов и адипоцитов, а также пути контроля калорий и потребления пищи FTO.
Таким образом, как оказалось, степень ожирения может играть более серьезную и сложную, чем полагали ранее, роль как при СД2, так и при остеоартрите. В принципе, такой подход применим к любой комбинации сопутствующих заболеваний и может помочь улучшить понимание одновременного возникновения хронических заболеваний.
Динамические тесты в генетических исследованиях инсулинорезистентности
К стати, о генетическом риске диабета. Недавно вышло свежее исследование на эту тему.
Были проанализированы генетические данные более чем 55 000 участников, которые прошли тесты на толерантность к глюкозе. Как сообщают в Nature Genetics, исследователи определили 10 новых локусов, связанных с инсулинорезистентностью, восемь из которых имели общую генетическую архитектуру с диабетом 2 типа, а один из них находился в гене, кодирующем переносчик глюкозы GLUT4 - ключевой в поглощении глюкозы мышцами и жиром после приёма пищи.
По аналогии с подобными локусами в клеточных линиях мышей, исследователи также прицельно выделили и изучили 9 новых генов-кандидатов, участвующих в экспрессии или транспортировке GLUT4. Сосредоточив внимание на резистентности к инсулину именно после еды, исследователи выделили механизмы, которые ранее не были адекватно отражены в исследованиях гликемических характеристик натощак. Это свидетельствует о важности проведения динамических тестов при генетических исследования, поскольку они могут дать важную информацию, которая в противном случае осталась бы скрытой. Полученные результаты открывают новые потенциальные возможности для разработки методов лечения СД2.
Как снизить риск развития сахарного диабета при неблагоприятной наследственности
Но есть и кое-что хорошее. Недавно учёные получили ещё одно подтверждение, что генетика - повод задуматься, но не приговор, и что активный образ жизни может снизить риск развития сахарного диабета, если у вас выявлена неблагоприятная генетика.
На этот раз уже австралийские учёные опубликовали исследование в Британском журнале спортивной медицины. Они обнаружили, что активный образ жизни может снизить риск развития диабета 2 типа даже среди людей, которые генетически предрасположены к этому заболеванию. Исследователи использовали данные 59 325 взрослых из Британского биобанка, которые носили трекеры активности на запястьях. Результаты исследования показывают, что ежедневная физическая активность средней и высокой интенсивности снижает риск развития сахарного диабета 2-го типа на 74% по сравнению с теми, кто занимается физическими упражнениями менее пяти минут в день.
Особенно интересно и важно, что участники исследования, которые были генетически предрасположены к диабету 2-го типа, но но при этом были физически активны, имели более низкий риск развития диабета 2-го типа по сравнению с участниками с низким генетическим риском, но относились к наименее физически активной категории. «Мы не можем контролировать наш генетический риск и семейную историю, но … с помощью активного образа жизни можно «побороть» большую часть чрезмерного риска развития диабета 2-го типа», — пишут авторы. И это - отличные новости!
