Начинается лето, а мы врываемся в него со свежими новостями генетической науки!
Новый биомаркер болезни Альцгеймера?
Для начала - несколько статей, посвящённых болезни Альцгеймера (БА) - распространенному нейродегенеративному заболеванию. Самый известный фактор риска развития БА с возрастом - наличие у человека варианта АРОЕ4 аполипопротеина Е. Хотя существуют и другие гены, способные модифицировать влияние генотипа АРОЕ или вносить свой дополнительный вклад в риск развития заболевания.
Однако прошлогоднее исследование показало, что в развитие БА могут быть вовлечены не только хромосомные гены. Дело в том, что в клетке человека ДНК и соответственно гены есть не только на хромосомах, но и в специальных органоидах, отвечающих за клеточное дыхание - митохондриях. Так вот, исследователи из Университета Южной Калифорнии, Института биологических наук Солка и других организаций изучили роль небольшого белка, получившего название SHMOOSE, в риске развития болезни БА.
Выяснилось, что количество SHMOOSE в спинномозговой жидкости, по-видимому, зависит от буквально всего, начиная от возраста и до количества тау-белка и особенностей белого вещества мозга. Однако генетические изменения, затрагивающие этот белок, по-видимому, соотносятся с увеличением риска БА на 20-50%. Далее было обнаружено, например, увеличение количества белочка в посмертных образцах мозга людей с БА. Связь между количеством SHMOOSE в спинномозговой жидкости, биомаркерами, связанными с БА в спинномозговой жидкости (например, тау-белком), и белым веществом мозга позволяет предположить, что SHMOOSE можно рассматривать в качестве биомаркера БА.
Будет ли лекарство от болезни Альцгеймера
А вот и хорошие новости! Недавняя статья в Nature Medicine радует: учёные обнаружили защитный генетический вариант, который, по-видимому, предотвращает появление когнитивных симптомов у обладателей генетического варианта, связанного с риском раннего начала болезни - мутации гена пресенилина 1 (PSEN1). У её обладателей - высокий риск ранней формы БА, при которой когнитивные симптомы развиваются в возрасте от 43 до 45 лет, и к 49 годам наблюдается прогрессирование деменции.
Однако как минимум отчасти “исправить” дело может мутация в гене RELN (кодирует сигнальный белок рилин, содержащийся в том числе в головном мозге и выполняющий многие функции, в частности, регулирующий развитие мозга, участвующий в развитии памяти и обучения), получившая название COLBOS.
Детально изучив особенностей мозга при наличии такого генетического варианта, исследователи обнаружили у привлекшего их внимание пациента меньше, чем ожидалось, «сплетений» тау-белка в части мозга, связанной с памятью. Когда они более внимательно изучили вариант RELN-COLBOS в экспериментах на мышах, выяснилось, что гомозиготные версии, по-видимому, повышают активность рилина и подконтрольных ему белков, уменьшая при этом фосфорилирование тау-белка. Эти знания можно использовать для разработки новых методов лечения БА.
Однако давайте посмотрим на всё это с немного другой стороны. Изучение той же болезни Альцгеймера может как углубить знание о механизмах развития заболевания (и конечно помочь в разработке новых способов её профилактики и лечения), так и помочь нам понять, как в принципе работает наш мозг. Например, исследование, опубликованное в журнале Alzheimer’s & Dementia в позапрошлом году. Международная группа под руководством исследователей из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы выявила 13 новых геномных регионов (локусов), не ассоциированных с болезнью Альцгеймера ранее: FNBP1L, SEL1L, LINC00298, PRKCH, C15ORF41, C2CD3, KIF2A, APC, LHX9, NALCN, CTNNA2, SYTL3 и CLSTN2.
Интересно, что эти локусы включают редкие варианты в генах и около них, которые связаны с работой контактов между нервными клетками (нейронных синапсов), нейропластичностью и родственными путями, в отличие от ранее известных вариантов, связанных с врожденным иммунитетом и созреванием амилоидных белков (которые считаются одними из основных механизмов болезни Альцгеймера).
Болезнь Гоше повышает устойчивость к туберкулезу
Продолжая тему неожиданных положительных эффектов мутаций. Болезнь Гоше — это генетически обусловленное нарушение липидного обмена, развивающееся из-за дефицита фермента глюкоцереброзидазы в результате мутаций её гена GBA1. Заболевание относится к так называемым лизисомным болезням накопления характеризуется различными проявлениями, среди которых - нарушение свёртываемости крови, увеличение размеров селезёнки и печени и др.
Однако недавнее исследование показало, что у носителей дефектного гена… меньше шансов заболеть туберкулёзом! Особенно это касается мутации GBA1, известной как N370S, которая связана с болезнью Гоше у евреев ашкенази. По видимому, повышение устойчивости к туберкулёзу происходит за счет микробицидной активности глюкозилсфингозина (который накапливается при этом заболевании) в лизосомах иммунных клеток - макрофагов. Возможно, именно этот защитный эффект позволил мутации не исчезнуть, а занять определенное место в популяции евреев - ведь туберкулёз с своё время унёс жизни многих людей, зачастую в раннем возрасте. Вот такие внезапные “бонусы” бывают иногда у казалось бы неприятных мутаций.
Как работает "ген ожирения" SNX10
Ну и под конец немного о наболевшем. Наверное, многие из вас знают или по крайней мере замечали, что жировые отложения у мужчин и женщин распределяются по-разному. И тут не обходится без генов. Группа исследователей из Чикагского университета обнаружила специфический для пола генетический вариант, связанный с распределением жировой ткани, в частности с наличием абдоминального (на животе) жира и с уровнем холестерина и триглицеридов в крови выше нормы. Исследователи отметили работу 42 генов у мужчин и 91 гена у женщин, специфичных именно для данного пола. Эффект различия в активности генов был, по-видимому, более выражен у женщин.
Что интерсено, уже известен ген SNX10, и даже его конкретный вариант, связанный с распределением жировой ткани. Его активность оказалась одинаковой между полами. Однако при этом эффект его у женщин оказался более выражен: вариант был связан с распределением жира, уровнями триглицеридов в крови и уровнями холестерина ЛПВП у женщин, у которых также была более высокая экспрессия SNX10. Фактически исследователи обнаружили ещё ген, участвующих в накоплении жира или развитии ожирения, который может с большей вероятностью вызывать осложнения заболевания, и примечательно, что это происходит в первую очередь у женщин.
Но и на этом сюрпризы не закончились. Далее учёные продолжили экспериментировать на мышах. Выяснилось, что варианты, связанные со специфичным для пола усилением активности некоторых связанных с ожирением генов (в том числе SNX10), попадают в так называемые ретротранспозоны, или “прыгающие гены” - повторы Alu, которые происходят от древних вирусов, встроившихся в геном. Вот так вирусные инфекции смогли повлиять на полоспецифисечкое распределение жировой ткани.
Здоровья всем и до новых встреч!
Дайджест подготовила Ирина Колесникова — генетик, биолог КЛД, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник и разработчик ДНК-тестов MyGenetics.
