Особенности репродуктивной функции супругов 

и прегравидарная подготовка: роль ДНК-тестов

Генетические факторы играют ключевую роль в прегравидарной подготовке и планировании здорового потомства. Современные исследования показывают, что до 90% детей с тяжелыми наследственными заболеваниями рождаются в семьях без видимой отягощенности, а случайные мутации в гаметах родителей становятся основной причиной нарушений. Однако превентивные генетические исследования позволяют выявить скрытые риски и разработать персонализированную стратегию подготовки к беременности. Это не только снижает вероятность патологий у ребенка, но и помогает предотвратить осложнения во время вынашивания. О том, что стоит учесть в репродуктивном здоровье родителей, к чему нужно подготовиться и как обезопасить период гестации мы поговорили с Ириной Фетисовой, врачом-генетиком, доктором медицинских наук, профессором ФГБУ ВО «Ивановского государственного медицинского университета» МЗ РФ.

Обращение супругов к специалисту по прегравидарной подготовке

Как врач-генетик я провожу медико-генетическое консультирование. Если кратко, то это — вид специализированной, высококвалифицированной медицинской помощи, который направлен, в нашем случае, на снижение рисков рождения больного потомства. И все консультирование подразделяется на две разные категории. Первая — проспективная, когда семья не имеет еще никакого ребенка, ни больного, ни здорового. Что здесь может быть поводом для консультации, помимо высокого образовательного уровня самих супругов? Главным образом — это неприятные моменты, наличие любого заболевания у самих супругов. Или отягощенность родословной, то есть наличие какой-либо патологии у членов их семей первой-второй степеней родства. Также поводом к проспективному консультированию является действие тератогенных факторов, то есть факторов внешней среды, которые нарушают нормальный ход эмбрионального развития и приводят к формированию пороков на ранних сроках гестации. Например, если при нерегулярном менструальном цикле неожиданно возникает беременность, а не знавшая об этом женщина выпила на юбилее несколько бокалов вина. Или же это может быть контакт с инфекцией, с больными. Прием лекарственных препаратов, кстати, это частый случай, когда в течение семи-десяти дней беременности женщина принимает целый курс лечения по назначению врачей. Все грамотно, правильно, за исключением одного: курс препаратов был проведен на ранних сроках гестации. Вот это поводы.

И второй вид консультации — это ретроспективное консультирование, когда семья уже родила больного ребенка с тяжелой наследственной врожденной патологией. Всегда встают два вопроса. Первое, почему это с нами случилось? Как правило, родители говорят, что ни у кого и ничего такого в роду не было, все здоровы, это случилось впервые. И обязательно второй вопрос, а дальше что? Какой прогноз? В этом браке есть вообще возможность рождения здорового потомства или нет? И что нужно сделать для того, чтобы вторая, третья, десятая беременности завершились рождением здорового ребенка?

Конечно, понятное дело, что должно бы превалировать проспективное консультирование до семейной трагедии. Но, к сожалению, у нас сейчас 70% консультаций приходится на ретро.

Что касается роста прегравидарной подготовки или периконцепционной профилактики, я не могу сказать, что идет ощутимый прирост обращающихся семей. Как правило, семья обращается с целью проведения профилактики, когда у них в анамнезе что-то нехорошее. Или в первом браке родился больной ребенок, или в предшествующих беременностях были осложненные течения, осложненные роды.

Здесь есть большое поле для деятельности, чтобы повышать уровень грамотности населения, и тогда больше семей будет проходить прегравидарную подготовку, даже если не было никаких отягощающих факторов раньше. Важно обучать в этом направлении и врачебный персонал, медицинских работников тоже.

Периконцепционная профилактика для предотвращения передачи наследственных заболеваний

Во время периконцепционной профилактики мы проводим комплекс мероприятий, направленный на создание оптимальных условий в организме у человека, пусть даже молодого и здорового (хотя сейчас показатели здоровья у населения снижаются). Сейчас рожают одного, хорошо двух, крайне редко трех детей и, соответственно, все усилия медицины направлены на сохранение жизни их здоровья.

И тем не менее я всегда говорю студентам и коллегам, что подавляющее большинство, 90% детей с тяжёлыми инвалидизирующими наследственными заболеваниями рождаются в абсолютно здоровых семьях. Какое заболевание называется наследственным? То, которое передается по наследству, это стандартный ответ. А вот как бы не так. Чтобы заболевание передавалось по наследству, должны выполняться очень важные условия. Во-первых, ребенок родился, он болен, но он должен дожить до взрослого возраста и репродуктивной активности. Во-вторых, это заболевание не должно сопровождаться развитием умственной отсталости (а ведь очень часто наследственная патология в клинической картине сопровождается умственной отсталостью). Этот человек должен быть социализирован и иметь возможность как физическую, так и ментальную, чтобы реализовать уже свою репродуктивную функцию. И третье, этот человек не должен страдать бесплодием. В таком случае уже изначально больной человек может передать наследственные заболевания своему потомству.

А как бывает на самом деле чаще всего? Детки очень рано погибают, имеют уже симптомы умственной отсталости, социально не адаптированы, инвалиды детства, изначально с бесплодием. Например, синдром Клайнфельтера как одна из наиболее частых причин необратимого мужского бесплодия; по статистике — рождается один такой ребенок на 500-700 новорожденных мальчиков. Эта наследственная патология. Но по наследству она не передается, потому что такие пациенты никого после себя не оставляют. Повторюсь, 90% детей с тяжелой наследственной патологией — это результат случайных мутаций в гаметах у здоровых людей. Люди-то здоровые, но в процессе гаметогенеза часто у каждого из нас возникает определенный процент мутантных гамет. Мутации могут быть связаны с числом хромосом, могут быть связаны со строением хромосом, когда кусочек оторвался, потерялся, а с этим кусочком потерялось 100-200-300 генов, это всегда будет проявляться в фенотипе пациента. И мутация может быть на уровне одного гена, вот это уже касается всех тяжелых, доминантных заболеваний. Например, синдром Марфана. Папа с мамой абсолютно здоровые, генотип имеют, как генетики говорят, гомозигота по здоровому рецессивному аллелю. У обоих родителей «а — малые», но ребенок рождается с доминантным заболеванием.

Огромный процент заболеваний — это такие патологии, при которых дети не доживают до взрослого репродуктивного возраста. Нет в популяции взрослых людей с такими болезнями, а дети регулярно рождаются и рождаются в пределах здоровых семей. Но роковая случайность — в отдельно взятой гамете возникла случайная мутация, и именно эта мутантная гамета участвует в процессе оплодотворения. Если бы женщина в этом цикле не планировала беременность, то эти гаметы бы утилизировались и никто об этом бы не узнал. Мы называем это общепопуляционным неспецифическим генетическим риском, в каждый семье он составляет 5-6%. Может возникнуть мутация на любом уровне: число хромосом, их строение, в конкретном гене. На женщину в процессе вынашивания беременности могут подействовать какие-то тератогенные факторы. Зачастую мы даже не можем их объективно отследить. Женщина сама, например, вирусной инфекцией тяжело не болеет, нет никаких проявлений, а плод страдает от воздействия этого вируса.

Самая главная задача периконцепционной профилактики — это создать оптимальные условия в организме для нормального течения гаметогенеза, чтобы, по возможности, гаметы были нормальные и здоровые, несли 23 хорошие хромосомы, от каждой пары по одной гомологичной хромосоме, все гены были нормальные. Генетическая полноценность эмбриона - это одно из основных условий нормального течения эмбрионального развития и рождения здорового ребенка, поскольку наследственный материал эмбриона контролирует все процессы его клеточного развития.

Врачебная тактика при прегравидарной подготовке

Самое главное — это устранить факторы, которые могут нарушить гаметогенез и спровоцировать возникновение аномальной гаметы.

Первая рекомендация — это здоровый образ жизни, налаженный режим труда и отдыха. Я начинала работать с 1985-го года, живу в Иванове. В советские годы это был настоящий центр текстильной промышленности, огромное количество фабрик, которые работали в три смены. И наш институт материнства и детства был открыт, потому что здесь всегда был большой процент женского населения. А в текстильном производстве, как и в любом другом, много антропогенных и техногенных факторов, которые негативно влияют на репродуктивную функцию. Шумовое загрязнение, пылевое, красильное производство... Мы переводили женщин, давали рекомендации при планировании беременности, меняли деятельность, нормализовали режим труда и отдыха, исключали вредные привычки. Мы все знаем, что, например, алкоголь выступает в качестве тератогенного фактора. Но я студентам всегда говорю, что фетальный алкогольный синдром плода никогда не развивается от двух банок пива или трех бокалов красного вина, выпитых на ранних сроках гестации. Именно регулярное употребление алкоголя на протяжении всей беременности приводит к формированию у плода определенного комплекса пороков и стигм. Алкоголь блокирует веретено деления, когда в половых железах идет процесс формирования половых клеток - гамет, хромосом, гомологичных хромосом, которые потом должны правильно расходиться. Этот миоз, деление клеток в ходе гаметогенеза - это вообще основа формирования нормальных здоровых половых клеток, а алкоголь блокирует это деление, он является риском формирования аномальных гамет. Могут, например, не разойтись двадцать первые хромосомы, в половую клетку попадет случайно дополнительная лишняя двадцать первая хромосома. И если именно эта гамета будет участвовать в оплодотворении, то закончится все рождением ребенка с синдромом Дауна. Так называемая регулярная трисомия, когда три двадцать первые хромосомы лежат отдельно друг с другом, никак не связанные с другими хромосомами, и таких деток, рожденных в результате случайных мутаций, от всех аналогично больных синдромом Дауна аж 95%.

Вторая рекомендация — лечение любой соматической патологии. Сейчас увеличивается процент молодых людей, имеющих какое-то хроническое заболевание. Необходимо достичь состояния хорошей ремиссии до наступления беременности, а не на фоне, когда уже отменена контрацепция. Соответственно, лекарственных препаратов здесь уже быть не должно. Кроме того, очень важна санация всех очагов инфекции! Должна добавить, что за последние 20 лет мы имеем негативную тенденцию в стране по увеличению частоты рождения детей с врожденными пороками развития. Если 20 лет назад по Центральному Федеральному округу частота ВПР составляла 3,2 — значит, на 1000 родов приходилось 32 ребенка с пороками. То за 2023 год — это 5,2, по официальным данным, уже 52 ребенка на 1000 родов. Встает вопрос — почему? Промышленности со времен Советского Союза стало меньше, а количество пороков растет. Мы часто обсуждаем это в своей генетической профессиональной среде. И вы знаете, складывается впечатление, что на первое место из тератогенных факторов выходит все-таки биологический. Уровень инфекционного поражения населения высокий. Раннее начало половой жизни, зачастую отсутствие знаний, хаотичные связи, все это приводит к тому, что к 20-25 годам появляется уже багаж. Особенно часто встречается вирус простого герпеса 1-2 типа (цитомегаловирус, по которому последние годы все больше накапливается материал о тератогенной активности). Поэтому все очаги инфекции должны быть просанированы, начиная с кариозных зубов и заканчивая инфекциями, передающимися половым путем.

Третье. Необходимо всегда помнить об анамнезе, какие были отягощенные случаи. Например, если менструальный цикл установился позже верхней возрастной границы нормы. Или если женщина планирует беременность, уже имея в анамнезе внематочную, замершую беременность. Опять же, почему замерла беременность? Мы знаем, что 70% - это следствие случайного зарождения эмбриона с генетической аномалией. Защитный природный механизм, когда природа, стабилизирующая естественный отбор, не дает развиться такому плоду дальше. Если бы все доходили до рождения, то была бы эпидемия тяжело больных людей. Замершая беременность требует выскабливания полости матки, кюретажа, и как снежный ком это провоцирует возникновение воспалений. Не раз встречаю мнение акушеров-гинекологов, что однократное выскабливание полости матки – это, по сути дела, хронический эндометрит на всё оставшееся время, излечить который очень сложно. Или же если у женщины привычное невынашивание, это две и более замерзшие беременности в анамнезе или самопроизвольный выкидыш, когда открывается маточное кровотечение и начинается аборт в ходу, элиминация, выбрасывание эмбриона или плода, в зависимости от того, какой срок. Все это нужно учитывать в дальнейшем планировании беременности.

Четвертое, если мы сейчас говорим про женское здоровье, то наряду с обследованием у акушера-гинеколога обязательно пациенту сдать фемофлор, посмотреть инфекционный статус. Нужно выявить и гормональный статус, исследовать 2-3 день цикла и 24-25 день. Провести весь комплекс обследований, в том числе и генетических. ДНК-тесты сейчас выявляют риски и СПКЯ, и гиперандрогении, а это ведь очень частые причины невынашивания беременности. Именно этот генетический фон, эти предрасположенности мы получаем от наших родителей. Не сами мультифакториальные заболевания, а предрасположенности к их развитию. Зная такую слабину, врач может предложить уже подходящую профилактику. Поэтому женщине необходимо выявить свой генотипический фон, если есть какие-то нарушения, то купируем или ликвидируем их.

Мужчинам также необходимо проверить здоровье

Особенно важно сделать спермиологическое обследование. Тяжелые патоспермии в молодом возрасте все-таки встречаются нечасто, а вот лейкоспермия, повышенная концентрация лейкоцитов, говорящая о наличии воспалительного процесса, это частое и серьезное дело. Лейкоспермия - это фактор риска самопроизвольного прерывания беременности у женщины в первом триместре беременности.

Общие черты в кариотипе пациентов с трудностями в зачатии здорового потомства

Если у пациента в кариотипе есть изменения — инверсия или транслокация, то чаще всего об этом он может и не знать, но это будет являться хромосомным заболеванием. Часто бывает у здоровых фертильных людей замершая беременность, самопроизвольный выкидыш или ВПР плода в анамнезе. И тут именно виноват, как правило, измененный кариотип пациента. Но незнание не предохраняет от неприятностей с деторождением, поэтому необходимо заранее все обследовать, чтобы постараться профилактировать.

Есть такие структурные перестройки, например, сцепление двух гомологичных хромосом. У нас не так давно был мальчик, который родился с синдромом Дауна. И вот там три двадцать первые хромосомы, но одна одна хромосома лежит отдельно в метафазе, а две другие сцеплены между собой. Встает вопрос, откуда? Выяснилось, что  один из родителей был носителем этой сбалансированной транслокации. Это был папа. У него 46 хромосом, фенотипически это абсолютно нормальный, здоровый, умный, социально адаптированный мужчина. Но в процессе гаметогенеза гомологи разойтись у него не могут, они сцеплены, и у такого мужчины 50% его сперматозоидов несут две 21-е хромосомы, это значит 50% вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна. А 50% других сперматозоидов без 21-ой хромосомы вообще, такие до рождения не доходят, будет только замершая беременность. Единственная наша возможность — это предложить выполнение ВРТ, вспомогательных репродуктивных технологий с использованием донорской мужской гаметы.

Также широкое распространение за последние годы получил эндометриоз, наружный генитальный женский эндометриоз, часто он ведет к бесплодию. Сейчас он еще и омолодился. В течение трех лет мы выполняли клиническую апробацию по заказу Минздрава — ПГТА, то есть преимплантационное генетическое тестирование эмбрионов, полученных у женщин, страдающих эндометриоз-ассоциированным бесплодием. До конца всё-таки этиология причины развития этого заболевания так и не установлена, много здесь загадок. Но я склонна предполагать, что каким-то образом у этих пациентов нарушается гаметогенез и снижается качество ооцитов. Суперовуляцию индуцирует, ооциты получает, но они низкого качества, значит, и эмбрионы некачественные, а это является причиной остановки эмбрионального развития в различные сроки.

Оздоровление организма для наступления беременности с опорой на генетический тест

Если мы говорим про панель MyExpert, то это всеобъемлющее исследование, там много локусов, которые контролируют и углеводный обмен, и отвечают на вопрос, какая диета будет наиболее эффективна для потери веса. А я должна сказать, что проблема избыточного веса сейчас и у молодого населения очень актуальна. Если у девушек есть нарушения менструальной функции по типу ановуляции или перемежающейся ановуляции, то, как правило, зачастую виноват СПКЯ с наличием избыточного веса. И крайне рекомендуется здесь женщинам похудеть. И когда они снижают вес, то цикл восстанавливается и уже в большем объеме начинаются овуляторные циклы.

Также в ДНК-тесте MyFeminity есть гены системы гемостаза, изменения по которым расцениваются не как полиморфизмы, а как уже мутации. Например, в гене F2 и F5, второй и пятый фактор протромбина — это очень серьезные мутации, которые приводят к развитию так называемых наследственных тромбофилий, что является фактором риска нарушения плацентации. Сосудики, примитивно говоря, забиваются тромбами, и у развивающегося организма возникает недостаток питания; то есть это фактор риска осложненного течения беременности. Помимо еще того, что для самой женщины, конечно, это различные тромбофилические осложнения, риски тромбозов, инсультов и инфарктов.

Далее еще очень важно смотреть особенности генов белков соединительной ткани. Вообще различных вариантов дисплазии соединительной ткани очень много, все это покажет состояние коллагена и эластина. Часто мотивацией к проведению такого тестирования являются жалобы на признаки преждевременного старения лица, зоны декольте. Но ведь признаки старения идут и во внутренних органах, что особенно важно, старение сосудистой стенки. Если организм здоров, тогда и кожа будет упругой, эластичной. Чтобы сохранить это здоровье как можно на подольше, важно еще и правильно спланировать подготовку к беременности, а далее ведение, период кормления и выход из него, возвращение к обычной жизни. Для всего этого необходимо знать свои генотипические риски.

Еще обязательно мы должны проконтролировать антиоксидантную защиту пациента. Вчера я готовила доклад, в том числе по факторам мужского бесплодия, и обратила внимание, что в недавней статье по клинической урологии пишут про применение антиоксидантов у мужчин с повышенной фрагментацией ДНК в сперматозоидах (а это сейчас одно из базовых исследований мужчин с нарушенной фертильностью). Выявилось, что оно значительно улучшает показатели. Значительно! Поэтому необходимо знать, какие именно антиоксиданты необходимы пациенту с жалобами. Я не люблю рекомендовать мегадозы. И не люблю рекомендовать препараты, не имея оснований тестирования. А тщательная основа может быть только на генетическом паспорте. Мы видим, что этот фермент недостаточно работает, там гетерозиготное или гомозиготное носительство негативного полиморфизма, то есть активность фермента вообще снижена на 60-70%, значит, просто необходимо на всем протяжении жизни принимать дополнительную поддержку.

Смотреть и витаминный статус — тоже обязательно. Наша страна лежит в таких климатических зонах, когда мы можем говорить, что практически все население испытывает гиповитаминоз. У нас очень короткий промежуток теплого времени, когда на наших дачах что-то вырастает. А для получения лучших питательных веществ нам нужно съесть именно свежее, нетепличное, нетранспортируемое через половину земного шара. Кроме того, в ДНК-тестах мы можем посмотреть и метаболизм жирорастворимых витаминов. Стоит отметить, что тут состояние гипервитаминоза даже более опасно, чем гиповитаминоза. Ведь к последнему мы худо-бедно как-то адаптируемся, поскольку в зависимости от того, где мы живем, у каждого из нас формируется так называемый адаптивный тип. А вот гипервитаминоз - это уже серьезно. И если плотность рецепторов к витамину D нормальная, то дозировка должна быть соотнесена с данными молекулярно-генетического тестирования. Или если видим, что у витамина усвоение проседает, значит, нужно увеличить его объем в тарелке и подчеркивать, что не просто морковку съесть, например, а обязательно с добавлением жиров, чтобы усвоение многократно увеличилось.

Кроме того, бывает, что у женщин при наступлении беременности или послеродового периода возникают депрессивные состояния с повышенной тревожностью, беспокойством. Особенно, если у нее в анамнезе имеется отягощение акушерско-гинекологического характера. А что здесь можно сделать? Какие медикаментозные препараты хорошо ей дать или же немедикаментозные, например, аминокислоты? Все это очень хорошо покажет выявленный витаминный статус, антиоксидантная защита. Если женщина вообще предрасположена к депрессии, то состояние беременности может только усугубить, поэтому необходимо это профилактировать. Мы можем отследить это на генном уровне.

Вообще метод генетического анализа позволяет работать не вслепую, а избегать привычных советов.

Метилирование ДНК, мутации и роль гена поддержки фолатного цикла — MTHFR

Я много занималась фолатами, поскольку почти четыре десятка лет работаю врачом-генетиком в учреждении родовспоможения. И когда я заканчивала лечебный факультет как акушер-гинеколог, но зная, что сразу уйду в клиническую генетику, нам уже тогда преподаватели говорили о том, что фолаты крайне необходимы в период прегравидарной подготовки и на протяжении всего периода гестации. То есть это давно известный акушерский факт, но только сейчас по мере накопления данных становится яснее картина с фолиевой кислотой.

Фолиевая кислота участвует в процессе метилирования ДНК, а метилирование – это один из механизмов регуляции активности генов. Процессы в ходе эмбрионального развития – пролиферация, дифференцировка клеток, клеточные перемещения, смещение эмбриональных закладок и под конец — апоптоз — физиологическая гибель клеток, в частности, для придания формы органу — все это требует фолиевой кислоты. Все клеточные процессы не происходят хаотично, они регулируются определёнными генами. Гены должны включиться вовремя и вовремя выключиться. И вот этот механизм включения и выключения генов отчасти сопряжён и с метилированием ДНК. Поэтому врачи уже по мере накопления данных на молекулярном уровне понимают необходимость этого витамина. Важно посмотреть, как проходит его метаболизм в организме пациента.

Оказалось, что среди популяции репродуктивно здоровых женщин в ЦФО, частота встречаемости аллеля с частично проблемным метаболизмом фолиевой кислоты (MTHFR 677T) —18,3%. Это все равно будет фактором риска, который может спровоцировать возникновение аномальных гамет. А у женщин с уже проявившимся выкидышем (спорадическим или привычным) — около 40% встречаемости такого аллеля. Поэтому, зная свои особенности генотипа, возможно скорректировать это определенной диетой, спектром продуктов.

Важно: прием витаминных препаратов с фолиевой кислотой должен быть обоими супругами за три месяца до отмены контрацепции, потому что его гамета тоже важна. И когда уже наступает беременность, то фолиевую кислоту продолжаем принимать для обеспечения нормального течения беременности (если есть полиморфизмы, то используем метилфолат). Недостаток фолиевой кислоты — это фактор риска формирования так называемых фолат-зависимых пороков, а это дефекты ЦНС и дефекты передней брюшной стенки. Второе — это риск гипергомоцистеинемии, повышение уровня гомоцистеина, а это уже, в свою очередь, риск тромбофилических осложнений. Поэтому мы должны оценивать все в совокупности, работать, выступать, говорить, просвещать, и будет эффект.

  

Преимплантационное генетическое тестирование эмбриона

Много ведется дискуссий в последнее время в разных клиниках, на разных площадках о необходимости выполнения ПГТ-СП. Это преимплантационное генетическое тестирование эмбрионов на предмет обнаружения анеуплоидии, хромосомной патологии. Есть, надо сказать, и ПГТ-М, то есть преимплантационная диагностика эмбрионов на предмет выявления моногенных заболеваний.

Мы говорим о том, что даже при естественном зачатии есть высокий процент получения генетически аномальных эмбрионов в результате случайных мутаций. А в случае применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) есть некоторые отягчающие моменты. Во-первых, к ВРТ прибегают пары по определенным причинам — проблемы естественно-репродуктивного женского и мужского здоровья. Причиной может служить и более зрелый возраст пары (с возрастом нарушается гаметогенез). Плюс сама по себе методика предполагает получение не одного ооцита, а целого пула, так как по всем этим причинам создается высокий процент генетически аномальных эмбрионов, а нужно выбрать здорового. Кто-то говорит, что применение методик диагностики эмбриона очень дорогое, но я сейчас выскажу своё личное мнение. Я считаю, что если в семье родился ребёнок с анеуплоидией при естественном зачатии, то, как говорится, мы все под Богом ходим, это случилось. Но если беременность является следствием врачебных манипуляций и этот эмбрион на стадии бластоциста был внесен в полость матки врачебной рукой, мы все-таки должны знать, что именно мы вносим. Я за проведение диагностики эмбрионов, тем более что время неминуемо приводит к снижению стоимости этих процедур. Мы должны направить все технологии на рождение генетически здорового потомства. Потому что выскабливать полость матки вследствие замершей беременности только усугубит негативную ситуацию для данной женщины. После проведения диагностики эмбриона значительно возрастает процент наступления беременности и вынашивания, хотя, конечно, помимо самого бластоциста, должен быть качественно подготовленный эндометрий.